燈盞花素滴丸治療缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證的有效性和安全性臨床試驗(yàn)總結(jié)概述
發(fā)布時(shí)間：2024-06-30 18:30:21 | 來(lái)源：【藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì) 2024-6-30】
燈盞花素滴丸是南昌弘益藥業(yè)有限公司自主研發(fā)的新劑型，具有活血化瘀，通絡(luò)止痛作用。用于中風(fēng)后遺癥，冠心病，心絞痛。
2005年4月～2005年6月，南昌弘益藥業(yè)有限公司完成了燈盞花素滴丸生物等效性研究，結(jié)果表明，燈盞花素滴丸與燈盞花素片具有生物等效性。
2012年7月～2012年12月南昌弘益藥業(yè)有限公司開展了以血塞通片為對(duì)照評(píng)價(jià)燈盞花素滴丸治療冠心病心絞痛（心血瘀阻證）隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，燈盞花素滴丸治療冠心病心絞痛（心血瘀阻證）臨床療效優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥血塞通片，療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好，具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，值得在臨床上廣泛推廣。
2012年7月～2013年2月，南昌弘益藥業(yè)有限公司開展了以血塞通片為對(duì)照評(píng)價(jià)燈盞花素滴丸治療中風(fēng)后遺癥（瘀血阻絡(luò)證）隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，燈盞花素滴丸治療中風(fēng)后遺癥（瘀血阻絡(luò)證）臨床療效優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥血塞通片，療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好，具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，值得在臨床上廣泛推廣。
2023年2月～2024年3月，南昌弘益藥業(yè)有限公司開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲雙模擬、銀杏葉片陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心臨床研究，評(píng)價(jià)燈盞花素滴丸治療缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證的有效性和安全性臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，燈盞花素滴丸治療缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證的臨床療效優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥銀杏葉片，療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好，具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，值得在臨床上廣泛推廣。以下是相關(guān)臨床試驗(yàn)總結(jié)概述。
一、缺血性卒中
缺血性卒中也稱為缺血性腦卒中，是指由于腦的供血?jiǎng)用}（頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈）狹窄或閉塞、腦供血不足導(dǎo)致的腦組織壞死的總稱。有四種類型的腦缺血：短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、可逆性神經(jīng)功能障礙（RIND）、進(jìn)展性卒中（SIE）、完全性卒中（CS）。TIA無(wú)腦梗死存在，而RIND、SIE和CS有不同程度的腦梗死存在。
從缺血的影響范圍可將腦缺血分為局限性腦缺血和彌漫性腦缺血。局限性腦缺血的病因有：大腦中動(dòng)脈栓塞；顱外頸內(nèi)動(dòng)脈或椎動(dòng)脈狹窄、閉塞或血栓形成；腦動(dòng)脈痙攣。彌漫性腦缺血的病因有：心搏驟停、低血壓、貧血、低血糖等。
二、缺血性卒中流行病學(xué)
腦血管病是我國(guó)第一大死亡疾病，每年死亡人數(shù)超過(guò)200萬(wàn)，死亡率是歐美國(guó)家的4～5倍，該數(shù)據(jù)在隨之而來(lái)的老年化社會(huì)將進(jìn)一步攀升，防治任務(wù)很重。腦卒中，中醫(yī)稱之為"中風(fēng)"。在急性腦卒中的構(gòu)成中，大約有 75％屬于缺血性腦卒中。盡管近年來(lái)腦血管病的診斷、治療及二級(jí)預(yù)防取得了很大的進(jìn)展，但中風(fēng)患者出院后的康復(fù)和復(fù)發(fā)情況不容樂(lè)觀。中風(fēng)屬中醫(yī)"偏癱"、"偏枯"、"偏廢"等病證范疇，根據(jù)其臨床表現(xiàn)?？煞譃闅馓撗觥⒏文I虧虛、風(fēng)痰阻絡(luò)等證型。
三、中風(fēng)
中風(fēng)是腦卒中的中醫(yī)病名，中醫(yī)臨床上一般分為中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)和中風(fēng)中臟腑兩大類型。
（一）中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)
中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)分中絡(luò)、中經(jīng)，病在經(jīng)絡(luò)，以口眼嘴斜，肌膚麻木，半身不遂，言語(yǔ)不利，病情較輕，病位較淺，患者一般神志清醒，無(wú)神志改變癥狀。治療方法主要是祛風(fēng)通絡(luò)、活血和營(yíng)及滋陰息風(fēng)，化痰通絡(luò)。
（二）中風(fēng)中臟腑
中風(fēng)中臟腑患者病情較重，病位較深，臨床主要表現(xiàn)為突然昏仆，不省人事，半身不遂、口舌歪斜、舌強(qiáng)言謇或不語(yǔ)、偏身麻木、神識(shí)恍惚或迷蒙等，并常遺留后遺癥。根據(jù)證型不同，治療主要是化痰醒神開竅或益氣回陽(yáng)固脫。
四、瘀血阻絡(luò)證
瘀血阻絡(luò)證是中醫(yī)病證名，是指經(jīng)絡(luò)氣血瘀滯不通，導(dǎo)致肢體、臟腑、神志等功能障礙，臨床主要表現(xiàn)為疼痛、麻木、腫脹等，同時(shí)可能伴有面色晦暗、舌質(zhì)紫暗或瘀斑等。臨床治療方法主要是活血化瘀。
五、康復(fù)治療
康復(fù)治療是指促使損傷、疾病、發(fā)育缺陷等因素造成的身心功能障礙或殘疾恢復(fù)正?；蚪咏５闹委煼绞剑淠康脑谟诖龠M(jìn)癱瘓肢體的功能恢復(fù)，阻止癱瘓肢體的攣縮，防止廢用綜合征出現(xiàn)，為步行創(chuàng)造條件；預(yù)防下肢靜脈血栓的形成；避免骨質(zhì)疏松癥發(fā)生；促進(jìn)患者自理能力恢復(fù)，產(chǎn)生康復(fù)信心，以積極的身心狀態(tài)更好地配合康復(fù)治療，是康復(fù)醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要組成部分。安全有效的藥物在中風(fēng)患者的康復(fù)和防止復(fù)發(fā)中發(fā)揮著重要作用。
六、研究目的
南昌弘益藥業(yè)有限公司自主研發(fā)生產(chǎn)的燈盞花素滴丸于2008年上市，并于2018年被列為國(guó)家中藥保護(hù)品種，顯示出良好的臨床療效和安全性。對(duì)本品進(jìn)行上市后再研究，旨在對(duì)本品臨床應(yīng)用的有效性和安全性進(jìn)行進(jìn)一步全面的深入、系統(tǒng)、科學(xué)研究，為臨床合理用藥和應(yīng)用推廣提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在此前開展的本品治療冠心病心絞痛、中風(fēng)后遺癥臨床研究之后，此次研究將從臨床出發(fā)，進(jìn)一步全面、深入、系統(tǒng)、科學(xué)地觀察南昌弘益藥業(yè)有限公司自主研發(fā)生產(chǎn)的燈盞花素滴丸對(duì)缺血性腦卒中患者的康復(fù)和防止復(fù)發(fā)的有效性和安全性。
七、研究方法
本研究采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、銀杏葉片陽(yáng)性藥對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)方法，評(píng)價(jià)燈盞花素滴丸治療缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證的有效性和安全性。
八、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
（一）療效指標(biāo)
1、主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)
治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者功能殘疾水平改善情況（改良Rankin量表評(píng)分）。
2、次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)
（1）治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者神經(jīng)功能改善情況（NIHSS評(píng)分）。
（2）治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者日常生活能力改善情況（Barthel指數(shù)）。
（3）中醫(yī)證候總評(píng)分。
（二）安全性指標(biāo)
不良事件及其發(fā)生率。
九、供試藥品燈盞花素滴丸
燈盞花又名燈盞細(xì)辛，系菊科植物短亭飛蓬的干燥全草，性寒、味苦、微辛，具有散寒解表、祛風(fēng)除濕、活絡(luò)止痛的功效。
燈盞花素是從燈盞花中提取出來(lái)的黃酮類活性成分，主要成分是燈盞乙素和少量燈盞甲素。具有活血化瘀、通絡(luò)止痛之功效，用于中風(fēng)后遺癥、冠心病、心絞痛。
燈盞花素滴丸是由燈盞花素和聚乙二醇基質(zhì)采用滴制法制成的滴丸劑，具有活血化瘀，通絡(luò)止痛作用，用于中風(fēng)后遺癥，冠心病，心絞痛?？诜?，一次8丸，一日3次。
十、陽(yáng)性對(duì)照藥銀杏葉片
銀杏葉片是由銀杏葉提取物與輔料制成的片劑，具有活血化瘀通絡(luò)作用，用于瘀血阻絡(luò)引起的胸痹心痛、中風(fēng)、半身不遂、舌強(qiáng)語(yǔ)謇；冠心病、穩(wěn)定型心絞痛、腦梗死見上述證候者的治療。口服，一次2片，一日3次。
十一、模擬劑
（一）燈盞花素滴丸模擬劑
口服，一次8丸，一日3次。
（二）銀杏葉片模擬劑
口服，一次2片，一日3次。
十二、研究中心
共15家中心參與本研究。
（一）組長(zhǎng)單位
北京中醫(yī)藥大學(xué)第附屬三醫(yī)院。
（二）參加單位
1、山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院。
2、西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院。
3、陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院。
4、陜西省第二人民醫(yī)院。
5、延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院。
6、襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院。
7、平頂山市第一人民醫(yī)院。
8、西安市第九醫(yī)院。
9、漯河市中醫(yī)院。
10、開封市中醫(yī)院。
11、鄧州市中醫(yī)院。
12、周口市中醫(yī)院。
13、南陽(yáng)張仲景醫(yī)院。
14、延安市人民醫(yī)院。
十三、研究結(jié)果
（一）入組病例情況
1、總?cè)虢M病例情況
本次試驗(yàn)預(yù)計(jì)入組300例，實(shí)際入組300例。試驗(yàn)開始前試驗(yàn)組和對(duì)照組兩組病例患者的人口學(xué)特征、既往病史資料、基線特征、用藥依從性及合并用藥等基線數(shù)據(jù)匹配良好。
2、試驗(yàn)組入組病例情況
試驗(yàn)組入組152例，完成125例，納入全分析集（FAS）133例，納入符合方案分析集（PPS）121例，納入安全性數(shù)據(jù)分析集（SS）133例。
3、對(duì)照組入組病例情況
對(duì)照組入組148例，完成133例，納入全分析集（FAS）139例，納入符合方案分析集（PPS）123例，納入安全性數(shù)據(jù)分析集（SS）139例。
（二）療效情況
1、主要療效
燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者的功能殘疾水平改善情況（改良Rankin量表評(píng)分）優(yōu)于銀杏葉片對(duì)照組（88.72%:74.10%，P＝0.002）。
2、次要療效
（1）治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者神經(jīng)功能改善情況（NIHSS評(píng)分）
①燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者NIHSS評(píng)分相對(duì)基線減少≥5分的受試者比率優(yōu)于銀杏葉片對(duì)照組（34.59%:21.58%，P＝0.0169）。
②燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者NIHSS評(píng)分0～1分的受試者比率與銀杏葉片對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（21.05%:13.67%，P＝0.1074）。
③基于FAS集，燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者NIHSS評(píng)分主要肢體活動(dòng)0～1分的受試者比率與銀杏葉片對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（91.73%:86.33%，P＝0.1554）。
④基于PPS集，燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者NIHSS評(píng)分主要肢體活動(dòng)0～1分的受試者比率優(yōu)于銀杏葉片對(duì)照組（98.35%:91.87%，P＝0.0193）。
（2）治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者日常生活能力改善情況（Barthel指數(shù)）
①燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者Barthel指數(shù)≥75分的受試者比率優(yōu)于銀杏葉片對(duì)照組（79.70%:66.19%，P＝0.0123）。
②燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者Barthel指數(shù)≥95分的受試者比率與銀杏葉片對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（49.62%:42.45%，P＝0.2351）。
（3）中醫(yī)證候總評(píng)分
燈盞花素滴丸治療12周后，缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）瘀血阻絡(luò)證患者的中醫(yī)證候總評(píng)分（中醫(yī)證候痊愈+中醫(yī)證候顯效）優(yōu)于銀杏葉片對(duì)照組（21.80%:11.51%，P＝0.0224）。
（三）安全性情況
1、燈盞花素滴丸安全性評(píng)估情況
本研究燈盞花素滴丸試驗(yàn)組發(fā)生與燈盞花素滴丸可能有關(guān)的不良事件3例次，其中皮疹1例次、瘙癢、便秘1例次。未發(fā)現(xiàn)胸悶、頭痛、惡心、皮下出血等不良事件或不良反應(yīng)。未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。
2、銀杏葉片安全性評(píng)估情況
本研究銀杏葉片對(duì)照組發(fā)生與銀杏葉片可能有關(guān)的不良事件7例次，其中皮疹1例次判定與試驗(yàn)藥物肯定有關(guān)，發(fā)生的其他與銀杏葉片可能有關(guān)的不良事件分別是皮疹1例次、便秘1例次、震顫1例次、皮膚剝脫1例次、瘙癢1例次、腸胃脹氣1例次。
3、燈盞花素滴丸與銀杏葉片安全性比較
本研究與燈盞花素滴丸可能有關(guān)的不良事件發(fā)生率為0.75%；與銀杏葉片可能有關(guān)的不良事件發(fā)生率為0.72%。燈盞花素滴丸試驗(yàn)組和銀杏葉片對(duì)照組兩組不良事件發(fā)生率以及生命體征各次訪視和治療前后變化值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
十四、結(jié)論
臨床研究結(jié)果顯示，燈盞花素滴丸治療缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)恢復(fù)期）瘀血阻絡(luò)證的療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好。由此可見燈盞花素滴丸治療缺血性卒中（中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)恢復(fù)期）瘀血阻絡(luò)證安全有效，值得在臨床上廣泛推廣。
文獻(xiàn)資料
1、趙巖等，燈盞花素滴丸治療冠心病心絞痛的臨床研究，中國(guó)藥物評(píng)價(jià)，2020，37（1）:46～49
2、黃立武等，燈盞花素滴丸治療中風(fēng)后遺癥的臨床研究，藥品評(píng)價(jià)，2019，36（6）:447～451
3、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，中藥新藥治療中風(fēng)臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2015
4、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，急性缺血性腦卒中治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，2018
5、彭斌等，中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南（2018），中華神經(jīng)科雜志，2018，51（9）:666～682
6、中國(guó)各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)（2019），中華神經(jīng)科雜志，2019，52（9）:710～715
7、高長(zhǎng)玉等，中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017），中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，38（2）:136～144
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10、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，藥品注冊(cè)管理辦（2020年版）
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