達立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥的醫(yī)藥理論和實驗基礎(chǔ)
發(fā)布時間：2024-06-23 08:52:40 | 來源：【藥物研發(fā)團隊 2024-6-23】
抑郁癥是抑郁障礙的一種典型情況，是一種以持續(xù)的情緒低落、喪失愉悅感為主要特征，伴認知、行為或植物神經(jīng)癥狀，顯著影響個體功能的精神障礙，是嚴重威脅人類心身健康的一種精神疾病，具有高患病率、高致殘率、高自殺率、高復(fù)發(fā)率的特點，歸屬中醫(yī)學(xué)“郁證”等范疇。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國抑郁癥年患病率為3.6%，終生患病率為6.8%。此外，新型冠狀病毒感染的大流行使全球重度抑郁癥病例增加27.6%，預(yù)計2030年，抑郁癥將超過腫瘤和心腦血管疾病成為全球第一大疾病負擔(dān)。目前，抑郁癥的治療手段有限，約30%～40%的患者因?qū)ΜF(xiàn)有單胺類抗抑郁藥不敏感而成為難治性抑郁，且單胺類抗抑郁藥存在起效緩慢、存在殘留癥狀、不良反應(yīng)較多、需長期用藥等不足，而新型快速抗抑郁藥也存在藥物成癮和神經(jīng)毒性等問題，治療面臨新的困境，存在巨大未被滿足的臨床需求。
功能性消化不良是一組以持續(xù)性或反復(fù)性發(fā)作除外器質(zhì)性病變的上腹部疼痛、上腹燒灼感、餐后飽脹、早飽、噯氣、呃逆、惡心等上腹部不適為主要癥狀的臨床癥狀群，歸屬中醫(yī)“痞滿證”等范疇。功能性消化不良在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率為5%～20%，歐美等發(fā)達國家的發(fā)病率為8%～12%，而在我國消化內(nèi)科門診中有高達50%的就診者被確診為功能性消化不良。盡管功能性消化不良患者為良性過程，但長期頻繁發(fā)作對患者的生理和心理均帶來傷害，生活質(zhì)量堪憂，經(jīng)濟負擔(dān)也較重，而且還有向惡性病變發(fā)展的風(fēng)險。功能性消化不良的確切機制尚未完全明了，病理生理學(xué)改變復(fù)雜，目前觀點認為腦腸軸紊亂是其主因，可能會導(dǎo)致胃排空延遲、胃近端舒張功能障礙、內(nèi)臟感覺過敏、免疫激活、黏膜屏障受損和胃腸道微生物群改變等。
腸道菌群是指存在于胃腸道中的所有微生物。在人類腸道中寄居著上千種細菌，按類別可分為厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、疣微菌門、螺旋菌門、梭桿菌門、藍藻菌門等。根據(jù)對人體健康的影響，可以將腸道內(nèi)的細菌分為共生細菌群、條件致病菌群和腸道致病菌群三類，三者間存在著動態(tài)平衡關(guān)系，并共同調(diào)控腸道內(nèi)環(huán)境變化的穩(wěn)態(tài)。腸道菌群具有調(diào)節(jié)人體生理功能的重要作用，因此腸道菌群失調(diào)可引發(fā)精神、神經(jīng)、消化系統(tǒng)等一系列的疾病，且會增加代謝性疾病發(fā)生的風(fēng)險。在腦-腸-菌軸方面，腸道菌群不僅在大腦發(fā)育和行為方面起到至關(guān)重要的作用，而且具有調(diào)節(jié)中樞和外周免疫系統(tǒng)、免疫細胞及炎癥反應(yīng)的功能。在環(huán)境應(yīng)激作用下，腸道菌群也可能引發(fā)炎性反應(yīng)，從而造成胃腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)，并由此導(dǎo)致腦-腸-菌軸功能失調(diào)，在抑郁癥和功能性消化不良的發(fā)生中具有重要意義。
神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)器細胞如肌肉細胞、腺體細胞等之間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)。根據(jù)化學(xué)組成特點，神經(jīng)遞質(zhì)主要有膽堿類(乙酰膽堿)、單胺類(去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺)、氨基酸類(興奮性遞質(zhì)如谷氨酸和天冬氨酸；抑制性遞質(zhì)如γ氨基丁酸、甘氨酸和?；撬?和神經(jīng)肽類等。在神經(jīng)元的信息傳遞過程中，當一個神經(jīng)元受到來自環(huán)境或其他神經(jīng)元的信號刺激時，儲存在突觸前囊泡內(nèi)的遞質(zhì)可向突觸間隙釋放，作用于突觸后膜相應(yīng)受體，將遞質(zhì)信號傳遞給下一個神經(jīng)元。神經(jīng)遞質(zhì)主要以旁分泌方式傳遞信號，因此速度快、準確性高。遞質(zhì)信號的終止可依賴于突觸間隙或后膜上相應(yīng)的水解酶分解破壞，或者被突觸前膜特異性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體重攝取。 研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群對神經(jīng)遞質(zhì)的釋放具有重要調(diào)節(jié)作用，腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)的含量及其相關(guān)受體失衡，從而引發(fā)抑郁癥和功能性消化不良。
研究發(fā)現(xiàn)，與抑郁癥和功能性消化不良密切關(guān)聯(lián)的大腦與腸道菌群之間存在著復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，并且證實了其在認知精神情志類疾病中發(fā)揮的重要作用。為了更好地描述大腦與腸道菌群的這種關(guān)聯(lián)，腦-腸-菌軸的概念應(yīng)運而生，它是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(交感神經(jīng)和副交感神經(jīng))、腸神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群組成的一種雙向信息調(diào)節(jié)通路， 反映出腸道菌群能夠通過腦-腸-菌軸對宿主的應(yīng)激反應(yīng)、精神情志、認知功能等產(chǎn)生重要影響，自主神經(jīng)系統(tǒng)的中樞調(diào)節(jié)改變是腦-腸-菌中中的重要載體，也在精神心理因素刺激胃腸道功能中起到重要作用。精神心理障礙會影響機體的自主神經(jīng)系統(tǒng)，從而使其發(fā)生紊亂，導(dǎo)致胃腸道黏膜屏障損壞，且打破了大腦邊緣系統(tǒng)與下丘腦的平衡，迷走神經(jīng)張力和環(huán)形肌收縮力發(fā)生改變，胃腸道功能發(fā)生障礙，從而出現(xiàn)上腹疼痛、腹脹等不適表現(xiàn)。通過對焦慮、抑郁的功能性消化不良患者和健康人使用Ewing法進行自主神經(jīng)功能檢測，發(fā)現(xiàn)功能性消化不良會導(dǎo)致機體自主神經(jīng)功能發(fā)生異常，以副交感神經(jīng)為主的深呼吸誘導(dǎo)心率變異明顯降低，說明功能性消化不良伴抑郁、焦慮易出現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能受損，迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)可能與精神情志心理因素和功能性消化不良的發(fā)病機制有關(guān)，腸道菌群可能成為抑郁癥和功能性消化不良治療的新的重要靶點。
胃腸激素又稱消化道激素，是胃腸道粘膜的分泌細胞產(chǎn)生的一系列肽類激素，是胃腸道(包括胰腺)中的內(nèi)分泌細胞分泌的特殊化學(xué)物質(zhì)，主要有促胃液素、促胰液素、胃動素、胃泌素、抑胃肽、神經(jīng)肽、膽囊收縮素、胰多肽等。胃腸激素通過血液循環(huán)作用于靶細胞，也可以通過局部彌散等方式作用于鄰近的靶細胞。胃腸激素的主要生理功能是調(diào)節(jié)胃腸道自身的活動，如分泌、運動、吸收等，主管消化道運動、消化液分泌，以及胃腸黏膜的更新和滋養(yǎng)等生理活動。此外，胃腸激素也有廣泛的全身作用。胃腸激素分泌紊亂與臨床上許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腦-腸-菌軸是通過神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)將腦與胃腸道溝通聯(lián)系起來的雙向調(diào)節(jié)軸，胃腸激素是腦-腸-菌軸的內(nèi)分泌體現(xiàn)，也是胃動力的反映指標。
抑郁癥屬于中醫(yī)的郁病，百合病、臟燥、梅核氣等范疇，中醫(yī)臨床常常根據(jù)病人體質(zhì)的寒、熱、溫、涼，與癥狀體征舌脈等進行辨證論治，同時配合心理疏導(dǎo)心身同治，達到緩解抑郁癥的目的。中藥治療抑郁癥具有多靶點，多維度的特性。
中醫(yī)認為，抑郁癥是由于患者長期肝氣郁結(jié)、脾胃不和、氣血瘀滯引起的一組以精神情志不暢、心情抑郁、心煩郁悶為主要癥狀的綜合征。因此，中醫(yī)治療抑郁使用具有疏肝理氣、健脾和胃作用的藥物進行治療。
達立通顆具有清熱解郁、疏肝理氣、和胃降逆、通利消滯的作用。王廣基院士團隊開展的達立通顆粒對社交挫敗應(yīng)激抑郁小鼠的藥效學(xué)研究結(jié)果表明，在連續(xù)灌胃給予達立通顆粒(4.4g/kg)4天后，顯著改善了社交挫敗應(yīng)激抑郁小鼠的社交行為和絕望行為(p＜0.05)；在連續(xù)灌胃給予達立通顆粒(4.4g/kg)7天后，再次對社交挫敗應(yīng)激抑郁小鼠的社交行為、絕望行為的郁郁癥狀進行評估，顯示達立通顆粒進行極顯著改善了社交挫敗應(yīng)激抑郁小鼠的社交行為和絕望行為(p＜0.01)。王廣基院士團隊將對達立通顆粒治療抑郁癥的作用機制、作用靶點、量效關(guān)系、PK-PD、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、藥效化學(xué)標志物、藥效生物標志物等進行深入研究。
綜上，精神情志心理因素與功能性消化不良的發(fā)病密切相關(guān)。功能性消化不良患者存在不同程度的抑郁、焦慮等不良情緒。精神情志心理因素可以通過刺激中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)影響腦-腸-菌軸的正常功能，導(dǎo)致產(chǎn)生功能性消化不良癥狀。反之，消化不良癥狀又能影響精神情志心理調(diào)節(jié)，產(chǎn)生或加重不良情緒等抑郁癥狀。精神情志心理因素刺激亦可以破壞植物神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，降低迷走神經(jīng)張力和環(huán)形肌收縮力，引起胃排空障礙。腸道菌群能基于胃腸動力、腸黏膜屏障受損、腦-腸-菌軸等影響功能性消化不良的發(fā)病，從而產(chǎn)生相關(guān)臨床癥狀。已有研究表明，達立通顆粒治療功能性消化不良的主要藥效成分是黃酮類、生物堿類、有機酸類、萜類、香豆素類、揮發(fā)油類化合物?？诜o藥后，達立通顆粒的主要藥效化合物能被機體快速吸收到達胃腸靶部位，在全身組織器官中廣泛分布，并能透過血腦屏障在腦組織中分布。達立通顆粒不僅在功能性消化不良的臨床治療中發(fā)揮了重要作用，而且在動物實驗中表現(xiàn)出抗抑郁的顯著效果。后續(xù)，南昌弘益藥業(yè)有限公司將進一步深入開展達立通顆粒對腸道菌群、神經(jīng)遞質(zhì)、腦-腸-菌軸、胃腸激素的影響等研究，依據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局《中藥注冊管理專門規(guī)定》及中藥復(fù)方制劑相關(guān)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，參照中醫(yī)、西醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合關(guān)于抑郁癥(郁證)、功能性消化不良(痞滿證)的臨床診療指南和/或?qū)＜夜沧R，結(jié)合達立通顆粒治療抑郁癥、功能性消化不良的非臨床和臨床藥效、安全性、藥代動力學(xué)研究成果，貫徹對抑郁癥(郁證)與功能性消化不良(痞滿證)兩種疾病互為因果、互為標本、互為表里的認識以及抑郁癥(郁證)和功能性消化不良(痞滿證)從肝、從脾胃論治和異病同治的中醫(yī)治療理念，采用隨機、安慰劑對照、盲法、多中心試驗方法，驗證達立通顆粒清熱解郁、和胃降逆、通利消滯的功效，以及用于肝胃郁熱所致痞滿證伴郁證，癥見心情煩躁、情緒低落目光呆滯、思維和行動遲緩、認知障礙、行為障礙、社交障礙、注意力不集中、精神運動性遲滯、生理功能減退、記憶力下降、沒有食欲、體重下降、胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦等，改善功能性消化不良伴抑郁癥見上述癥狀者的治療作用，為確證達立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥的臨床作用、探索達立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥藥效化學(xué)標志物和生物標志物提供科學(xué)證據(jù)。
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